¿QUÉ ES LA HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA NOCTURNA (HPN)?

¿Has Pensado?

LA HPN ES UNA ENFERMEDAD ULTRA-RARA, PROGRESIVA Y POTENCIALMENTE MORTAL QUE PROVOCA TROMBOSIS, LESIONES EN ÓRGANOS DIANA Y REDUCCIÓN DE LA CALIDAD DE VIDA

LA CAUSA SUBYACENTE ES UNA ACTIVACIÓN CRÓNICA E INCONTROLADA DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO QUE AFECTA A LA CÉLULA PROGENITORA HEMATOPOYÉTICA

La mediana de edad de diagnóstico es de
30 años
aunque puede aparecer a cualquier edad (7)

Dado que es una enfermedad ultra-rara, el diagnóstico puede demorarse de 1 a más de
10 años
(9)

Persona

Si no se trata, la mediana de supervivencia es de
10 años
tras el diagnóstico (8)

La trombosis es la principal causa de muerte
(40-70%)(10)

FISIOPATOLOGÍA
Fisiopatología

La HPN es una enfermedad clonal de las células progenitoras hematopoyéticas que se origina por una mutación adquirida en el gen PIG-A (11)

Fisiopatología

Esta mutación provoca que se produzcan células hematopoyéticas sin glicosil-fosfatidil-inositol (GPI), el anclaje necesario para que proteínas de superficie, tales como CD55 y CD59, se fijen a la superficie celular y ejerzan su acción protectora de la lisis mediada por el complemento. (11)

Como resultado, los eritrocitos son más sensibles a la acción lítica del complemento, produciéndose hemólisis y activación plaquetaria y leucocitaria. (1)

Fisiopatología

Las manifestaciones clínicas de la HPN son consecuencia de una activación crónica e incontrolada del sistema del complemento que afecta a las 3 líneas celulares: plaquetas, eritrocitos y leucocitos. (1)

El sistema del complemento
CONSECUENCIAS
Consecuencia

Trombosis (principal causa de muerte 40-67 %)

Consecuencia

Insuficiencia renal (hasta en el 64 % de pacientes) (13)

Consecuencia

Hipertensión pulmonar (hasta en el 60 % de pacientes) (14)

Consecuencia

Afectación de otros órganos diana (cerebro, hígado, corazón)

Consecuencia

Distonía de músculo liso (dolor abdominal, disfagia, disfunción eréctil)

Consecuencia

Mortalidad del 35% a los 5 años sin tratamiento

GRUPOS DE RIESGO

EL DIAGNÓSTICO TEMPRANO ES ESENCIAL PARA UN MEJOR TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO DE LOS PACIENTES. (2,3)

EXISTEN 3 GRUPOS DE RIESGO DONDE LA INCIDENCIA DE HPN ES SIGNIFICATIVAMENTE MAYOR:

Grupos de riesgo basados en la ICCS (International Clinical Cytometry Society) (2,3,5,6,11,22)

HEMÓLISIS
( LDH y/o recuento de reticulocitos y/o haptoglobina)

Anemia hemolítica con test de Coombs negativo


Hemoglobinuria o hemosiderinuria


Disfunción renal

DISFUNCIÓN DE LA MÉDULA ÓSEA

Anemia aplásica


Cualquier citopenia
+
Con cualquiera de los siguientes


  • LDH elevada
  • Anemia ferropénica refractaria
  • Sin respuesta a tratamiento
  • Trombosis

Síndrome mielodisplásico
+
Con cualquiera de los siguientes


  • LDH elevada
  • Hipoplásico
  • Citopenia refractaria

TROMBOSIS INEXPLICADA

Arterial o venosa
+
Con cualquiera de los siguientes


  • LDH elevada
  • Localizaciones inusuales
  • Paciente joven
  • Cualquier citopenia
  • Con anticoagulación previa
SOSPECHA CLÍNICA

La LDH es el principal marcador de hemólisis en la HPN. (15)

NEFROLOGÍA (11,16,17)

  • Proteinuria
    y/o
  • Hemoglobinuria/hemosiderinuria
    y/o
  • Elevación de la creatinina sérica o reducción del filtrado glomerular

NEUROLOGÍA (18,19)

  • Trombosis venosas cerebrales (senos sagitales, lateral, o sigmoideo o de venas yugulares)
    y/o
  • Ictus/AIT

DIGESTIVO (11,20,21)

  • Oclusión de las venas hepáticas o vena cava inferior (síndrome Budd-Chiari)
    y/o
  • Otras trombosis venosas: vena porta,esplénica,mesentérica…
    y/o
  • Isquemia intestinal
    y/o
  • Dolor abdominal de origen incierto(vasoespasmo o trombosis de venas mesentéricas)
    y/o
  • Disfagia (por espasmos esofágicos)

+

Signos de Hemólisis sin otra causa

(LDH)

y/o
Cualquier citopenia
y/o
Hemoglobinuria

ANTE LA SOSPECHA

DERIVAR AL
HEMATÓLOGO

CITOMETRÍA DE FLUJO DE ALTA SENSIBILIDAD EN SANGRE PERIFÉRICA PARA DESCARTAR HPN

BÚSQUEDA DE CLON HPN (CÉLULAS GPI-NEGATIVAS)

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Referencias:

1. Vivek S, Talwalkar S. Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: Pathogenesis, Testing, and Diagnosis Clinical Advances in Hematology & Oncology. 2013(9):Supplement 13.

2. Borowitz MJ, Craig FE, Digiuseppe JA, et al. Guidelines for the diagnosis and monitoring of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and related disorders by flow cytometry. Cytometry B Clin Cytom. 2010;78(4):211-30.

3. Richards SJ, Barnett D. The role of flow cytometry in the diagnosis of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in the clinical laboratory. Clin Lab Med. 2007;27(3):577-90, vii.

4. Brodsky RA. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. En: Hoffman RB, E.J. Jr.; Silberstein, L.; Heslop, H.; Weitz, J.; Anastasi, J., editor. Hematology: Basic Principles and Practice. 4th ed: Elsevier Churchill Livingstone; 2005. p. 419-27.

5. Rother RP, Bell L, Hillmen P, et al. The clinical sequelae of intravascular hemolysis and extracellular plasma hemoglobin: a novel mechanism of human disease. JAMA. 2005;293(13):1653-62.

6. Rother RP, Rollins SA, Mojcik CF, et al. Discovery and development of the complement inhibitor eculizumab for the treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Nat Biotechnol. 2007;25(11):1256-64.

7. Socie G, Mary JY, de Gramont A, et al. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: long-term follow-up and prognostic factors. French Society of Haematology. Lancet. 1996;348(9027):573-7.

8. Hillmen P, Lewis SM, Bessler M, et al. Natural history of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med. 1995;333(19):1253-8.

9. Dacie JV, Lewis SM. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: clinical manifestations, haematology, and nature of the disease. Ser Haematol. 1972;5(3):3-23.

10. Hill A, Kelly RJ, Hillmen P. Thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2013;121(25):4985-96; quiz 5105.

11. Brodsky RA. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2014;124(18):2804-11.

12. McKeage K. Eculizumab: a review of its use in paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Drugs. 2011;71(17):2327-45.

13. Kanakura Y, Ohyashiki K, Shichishima T, et al. Safety and efficacy of the terminal complement inhibitor eculizumab in Japanese patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: the AEGIS clinical trial. Int J Hematol. 2011;93(1):36-46.

14. Hill A, Rother RP, Wang X, et al. Effect of eculizumab on haemolysis-associated nitric oxide depletion, dyspnoea, and measures of pulmonary hypertension in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Br J Haematol. 2010;149(3):414-25.

15. Ficha técnica Soliris® (eculizumab).

16. Hussain S, Qureshi A, Kazi J. Renal involvement in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Nephron Clin Pract. 2013;123(1-2):28-35.

17. Schrezenmeier H, Muus P, Socie G, et al. Baseline characteristics and disease burden in patients in the International Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria Registry. Haematologica. 2014;99(5):922-9.

18. Audebert HJ, Planck J, Eisenburg M, et al. Cerebral ischemic infarction in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria report of 2 cases and updated review of 7 previously published patients. J Neurol. 2005;252(11):1379-86.

19. Meppiel E, Crassard I, Peffault de Latour R, et al. Cerebral venous thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: a series of 15 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore). 2015;94(1):e362.

20. Hoekstra J, Leebeek FW, Plessier A, et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in Budd-Chiari syndrome: findings from a cohort study. J Hepatol. 2009;51(4):696-706.

21. Parker C. Eculizumab for paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Lancet. 2009;373(9665):759-67.

22. Brodsky RA. Advances in the diagnosis and therapy of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood Rev. 2008;22(2):65-74.

23. Villegas A, Arrizabalaga B, Bonanad S, et al. [Spanish consensus statement for diagnosis and treatment of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria]. Med Clin (Barc). 2016;146(6):278 e1-7.

 

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